有机氟化合物合成通用试剂——二氟甲基(2-吡啶基)砜在药物领域的应用

    二氟甲基(2-吡啶基)砜(2-PySO2CF2H)是重要的氟化试剂之一,可以实现各类芳烃、杂芳烃、脂肪族化合物的二氟甲基化、偕二氟烯基化反应,自从2010年被首次报道以来[1],被广泛用于合成各种有机氟化合物,反应高效,官能团耐受性好。在药物分子中引入氟原子或含氟基团是药物设计的常用策略,本文总结了近年来2-PySO2CF2H在药物合成领域的应用。
    2015年,美国辉瑞公司利用2-PySO2CF2H与苯甲醛类化合物反应合成2,2-二氟苯乙烯,再与甲亚胺叶立德前体发生1,3-偶极环加成,以中等至良好的产率获得一系列药物常见结构氟吡咯烷和偕二氟吡咯烷类化合物[2]
图1 药物中间体氟吡咯烷和偕二氟吡咯烷类化合物的合成
图1 药物中间体氟吡咯烷和偕二氟吡咯烷类化合物的合成
    2018年,Silverman等人通过Julia Kocienski反应优化了用于治疗癫痫和抗阿片成瘾候选药物OV329 的合成路线,将合成步骤从14个减少到9个,产率从3.7%提高到了8.1%,其关键步骤就是利用2-PySO2CF2H制备1,1'-二氟烯烃[3]
图2 药物OV329合成路线优化
图2 药物OV329合成路线优化
    此外,2-PySO2CF2H还被广泛应用于各种小分子抑制剂的合成研究,如KRAS G12D抑制剂、TRPV4抑制剂、VAP-1抑制剂、NSD2抑制剂、SOS1抑制剂、GLS1抑制剂、NLRP3抑制剂、KIF18A抑制剂、HPK1抑制剂、EGFR抑制剂、GLUT9抑制剂等。
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品名:
Difluoromethyl 2-pyridyl sulfone, 98%
二氟甲基 (2-吡啶基)砜
CAS:1219454-89-3
货号:9345666
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参考文献
  1. Zhao Y, Huang W, Zhu L, et al. Difluoromethyl 2-pyridyl sulfone: a new gem-difluoroolefination reagent for aldehydes and ketones[J]. Organic Letters, 2010, 12(7): 1444-1447.
  2. Indrawan M A, Michelle T D, Fen W, et al. Synthesis of Small 3-Fluoro-and 3, 3-Difluoropyrrolidines Using Azomethine Ylide Chemistry[J]. 2015.
  3. Moschitto M J, Silverman R B. Synthesis of (S)-3-Amino-4-(difluoromethylenyl)-cyclopent-1-ene-1-carboxylic Acid (OV329), a Potent Inactivator of γ-Aminobutyric Acid Aminotransferase[J]. Organic letters, 2018, 20(15): 4589-4592.
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