同系物之间的链长差异通常对其物理化学性质和分子构象产生较大的影响，他们之间的亲脂性、溶解度、pKa值（其中Ka是酸解离常数）和结合亲和力（图1）等有所不同。

从先导化合物合成多种同系物是药物化学研究的重要策略。但在同官能团 (FG) 上直接同系化（即将一个或多个亚甲基单元插入到预先存在的分子框架中）仍然是一项重大的挑战。尤其对于酰胺类化合物，这主要是因为（1）高稳定性的酰胺羰基限制了现有的基于亲核羰基加成方法的有效性。（2）已有方法只能通过多次迭代才能实现大于2个碳的同系物的合成。

芝加哥大学的董广彬教授设计了一种全新的“钩滑”策略（图2）。第一步：“钩” 住待插入的烷基链，即在酰胺的 α 位采用带有待插入烷基链的烷基亲电试剂（例如卤化物或磺酸盐）进行烷基化。第二步：滑，过渡金属催化剂通过氧化加成选择性激活并插入酰胺（或掩蔽酰胺）的 α-C-C 键。 随后，酰胺（或掩蔽酰胺）部分通过一系列β-氢消除和金属氢化物重新插入，沿着新钩住的烷基链一直滑动到末端位置，最后进行C-C还原消除得到所需的同系物产品。此新策略中烷基亲电试剂的碳链长度即为增加碳链的长度，通过实验证明可以添加长达16个碳，它为后期增加不同碳链长度提供了极大的便利性和可设计性。

反应主要由三个部分组成，研究者对其进行大量摸索。并最终确认了每个部分的最优反应条件（请见图3）。

此反应的底物适用范围广，富电子基团和缺电子基团取代的芳基乙酰胺、芳基溴化物或者硫醚均耐受此反应且收率良好，特别是酰胺上含有氮取代基也可以耐受多种官能团，例如：双环胺、哌啶、吗啉等。

研究人员对反应的机理进行了实验和计算研究（请见图4）。

此新的“钩-滑”策略极大的简化了同系物的制备且丰富了同系物制备的方法，钩（烷基化）和滑（定向基团的安装）的新方法及其机理研究为铑催化的碳-羰基键断裂和随后的异构化奠定了基础，也为后期更多碳骨架编辑提供了更多的可能。

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品名	CAS	货号
Chlorobis(ethylene)rhodium(I) dimer, 99% 二(乙烯)氯铑二聚体	12081-16-2	45-0270促
Bis(tri-n-butyltin) oxide, 95%, stabilized 双(三正丁基锡)氧化物	56-35-9	118100 危化品
Chlorobis(cyclooctene)rhodium(I) dimer, min. 98% 双环辛烯氯化铑二聚体	12279-09-3	45-0265促
Bis(dibenzylideneacetone)palladium, 98%, for synthesis 双(二亚苄基丙酮)钯(0)	32005-36-0	958772
三甲基硅多磷酸盐 三甲基硅多磷酸盐	40623-46-9	414026
2,6-Diethylaniline, 98% 2,6-二乙基苯胺	579-66-8	306693
Triethyl orthoformate, 98%, for synthesis 原甲酸三乙酯	122-51-0	967826 危化品
Ammonium tetrafluoroborate, 99% 氟硼酸铵	13826-83-0	394191
Potassium tert-butoxide, 95%, for synthesis 叔丁醇钾	865-47-4	936251
2,6-Dibromoaniline, 97%, for synthesis 2,6-二溴苯胺	608-30-0	992925

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参考文献：

1. Rui Zhang, Tingting Yu, and Guangbin Dong. Science. 2023, Vol 382, Issue 6673, 951-957