张俊良教授科研成果 | 不断发展的SadPhos家族配体

SadPhos 家族是新一代多配位中心的自适应型配体，由张俊良教授课题组研发，其名称来源于亚磺酰胺膦配体的英文名sulfinamide phosphine 的简称；经过9年的研发，SadPhos 家族已从Ming-Phos发展为Xiao-Phos、Xu-Phos、GF-Phos、W-Phos、Rong-Phos（2023）等多种配体，且还在不断扩展中。

SadPhos配体具有如下特点：

• 合成相对简易：仅需2-5步反应；
• 非C2对称性：金属中心两侧拥有不同手性环境；
• 刚柔并济：兼具刚性骨架与柔性边链，兼顾选择性和底物范围；
• 软硬兼施：软硬配位原子P、S、O、N等，兼具与软硬金属配位。

SadPhos家族配体的新应用进展

Pd(0)/GF-Phos催化不对称合成氮立体中心的Tröger碱类似物^[1]

开发高效、选择性好的方法以实现对映体富集的立体中心是现代合成研究的关键。与C以及其他杂原子立体中心的构建相比，氮原子立体中心由于相互转化壁垒低而倾向于快速外消旋化，使得他们的对映选择性合成更具有挑战性。手性氮立体异构中心的对映选择性合成策略通常包括胺 N-氧化物、以氮为中心的金属配位和以氮为中心的季铵盐。除上述方法外，另一种策略是形成刚性叔胺骨架以防止氮的孤对反转。

在刚性手性叔胺化合物中，一个特别迷人的结构是Tröger碱。它有两个相互垂直的芳香环，融合到中心双环 [3.3.1] 骨架上，能够形成一个刚性裂缝，如 V 形支架，拥有两个氮立构中心。因此，Tröger 碱基在自组装研究、分子识别、DNA 相互作用探针以及有机合成中的路易斯碱催化剂的应用引起了相当大的关注。但此类化合物合成分离困难。

据此，张俊良教授课题组开发了一种通过 Pd 和自制 GF-Phos 催化不对称合成具有氮立构中心的刚性裂隙状化合物的有效方法。 该方法允许同时构建范围广泛的手性 Tröger 碱基类似物（图2），这些类似物包含一个 C 和一个 N 立体中心，具有高稳定性、高产率和高选择性的特点。 它为从简单起始材料催化不对称合成 Tröger 碱基类似物提供了一种新策略（图3）。该合成应用通过其作为一类新型手性有机催化剂和手性过渡金属支架前体在一批转化中的效用得到证明。 DFT计算表明，NH··O氢键和底物与配体之间的弱相互作用是高选择性的原因。这种机制的深入研究可以刺激配体设计的未来发展。

Pd/PC-Phos 催化的氨基系链 1,3-环己二烯与芳基和烯基卤化物的不对称 Heck/Tsuji-Trost 反应^[2]

手性全氢吲哚存在于许多天然产物和生物活性化合物中。因此，开发新的非对称方法以快速获取这一核心至关重要。应用钯/PC-Phos催化易得的氨基连接的1,3-环己二烯与芳基和烯基卤化物的不对称Heck/Tuji–Trost反应（图6），该反应以高对映选择性（达98%ee.）、高产率（达96%）提供各种官能化的手性六氢吲哚。(-)-α-番茄红的简明合成应用此反应，证明了该反应的有效性。DFT计算结果表明，两个迁移-插入过渡态的ΔEdis差异决定了反应的对映选择性。

Pd/Ming-Phos催化N-磺酰腙的不对称三组分芳基硅烷化：gem-二甲硅烷的对映选择性合成^[3]

Pd/Ming-Phos 催化的 N-磺酰腙、芳基溴化物和甲硅烷基硼酸酯的对映选择性三组分反应（图4），使用新鉴定的 Ming-Phos 以高对映选择性合成手性偕-二芳基次甲基硅烷，与N-甲苯磺酰基相比，更易分解的N-均亚甲基磺酰基更适合作为富电子腙的掩蔽基团，提高反应效率。该反应具有偶联底物范围广、对映选择性高和反应条件温和的特点。

Pd/Xu-Phos催化萘的对映选择性 Mizoroki-Heck 反应^[4]

手性有机硅烷由于其在药物化学和材料科学中多种应用，被证明是非常有价值的一类分子骨架；虽然用于手性苄基硅烷的不对称催化合成方法取得了巨大进步，例如烯烃的对称氢化硅烷化、过渡金属催化的手性转移反应和不对称卡宾插入等，但是大多数转化仅限于芳基烷基次甲基硅烷，有两个空间相似的芳香族取代基的手性偕二芳基次甲基硅烷的高效催化合成仍是一个较大的挑战。

Mizoroki−Heck 反应是通过有机卤化物（或三氟甲磺酸酯）与经典烯烃的交叉偶联形成重要碳碳键的反应之一。 最近，脱芳烃 Heck 反应通过采用内环 π- 芳族化合物作为偶联伙伴，为 Heck 反应开辟了一个新的研究空间。尽管在克服打破芳香性的能量方面存在固有的挑战，对映选择性脱芳烃 Heck 反应仍是一种获得光学活性多环化合物的有效且直接的策略。 在这方面富电子杂芳烃，包括吲哚、吡咯、苯并呋喃和呋喃已被对映选择性芳基化或乙烯基化，以提供许多结构独特的带有季立构中心的杂环分子。与那些电子偏向的杂芳烃相比，萘和苯因具有更高的芳族稳定能量，他们的不对称 Heck 反应具有较大的挑战性且未被记录。

基于此，张俊良教授课题组开发了Pd/Xu-Phos催化萘的对映选择性 Mizoroki-Heck 反应。此反应先通过脱芳烃迁移插入，然后进行 δ-氢化物消除。 手性磺酰胺膦配体 Xu-Phos 由于中断不需要的竞争性 C−H 芳基化反应而被发现在此反应中非常有效（图5）。在萘甲酸衍生底物和基于萘胺的底物的反应中，以中等到极好的收率提供了范围广泛的螺氧吲哚和螺异吲哚啉-1-酮，其 ee 高达 95%。

参考文献

1. Chun Ma, Yue Sun, Junfeng Yang*, Hao Guo*, and Junliang Zhang*. ACS Cent. Sci. 2023, DOI: 10.1021/acscentsci.2c01121
2. Juan Feng,‡ Jiayi Shi,‡ Lan Wei,‡ Mingqing Liu, Zhiming Li, * Yuanjing Xiao* and Junliang Zhang*. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202215407
3. Bin Yang, Kangning Cao, Guofeng Zhao, Junfeng Yang*, and Junliang Zhang*. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15468–15474.
4. Xiao-Qing Han‡, Lei Wang‡, Ping Yang‡, Jing-Yuan Liu, Wei-Yan Xu, Chao Zheng, Ren-Xiao Liang, Shu-Li You*, Junliang Zhang*, and Yi-Xia Jia*. ACS Catal. 2022, 12, 655–661.

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