选对溶剂,实现绿色格氏反应-百灵威

选对溶剂,实现绿色格氏反应

经典的格氏反应(Grignard Reaction)是有机金属反应,烷基或芳基镁的卤化物(即格氏试剂Grignard Reagents)与醛、酮、羧酸等化合物发生加成反应,生成新的碳-碳键。 格氏试剂广泛应用于有机合成的研究和工业生产中。

下图为应用格氏反应合成关键中间体的药物示例:



商品化的格氏试剂已为合成化学家提供便利——消除了引发步骤的危险,但绝大多数为四氢呋喃(THF)或乙醚(Et2O)溶液形式,随后的格氏反应也需要在这些溶剂中进行。

在大规模生产时,格氏反应的引发步骤通常难以控制,随后的反应过程将强烈放热。溶剂通常占生产物料质量的大部分,因此,安全性、成本和选择恰当的后处理方法至关重要。而常用的溶剂,乙醚(Et2O)和四氢呋喃(THF)的沸点低,并且能够形成过氧化物, 不仅有危险性且不利于反应,因此这两种溶剂都不是工业化生产时理想的溶剂。

依据绿色化学原则,理想的替代溶剂应更安全,后处理操作更简单;从环境角度来看,从可再生资源获得。 近几年的研究,已发现如下两种溶剂可实现绿色格氏反应:

2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)
  • 与THF相比,对酸和碱更稳定,不易形成过氧化物
  • 与水不混溶,因此可以更容易地分相进行后处理
  • 该溶剂可以来自可再生资源
环戊基甲基醚(CPME)
  • 能够抵抗过氧化物的形成
  • 与水共沸,比典型的醚类溶剂更容易干燥
  • 可以直接由环戊烯制得

而且,2-MeTHF和CPME这两种溶剂的口服毒性研究结果显示:遗传毒性和诱变性均为阴性。

UMass 的Wei Zhang课题组联合辉瑞、礼来、诺华等制药公司的科学家,对格氏反应的溶剂、引发剂作用、反应条件进行了系统化的研究3。结果显示2-MeTHF始终优于典型的反应溶剂(例如Et2O和THF),或至少达到等效。由此,从安全和环境考虑,2-MeTHF应该是格氏反应的推荐溶剂。同时证明,选择合适的引发剂,包括其制备方法(例如THF中的DIBAL-H),可以将CPME,DEM和二甘醇二甲醚的溶剂用于格氏偶联反应。由2-MeTHF与甲苯,CPME和二甘醇二甲醚组成的混合溶剂体系可能扩大格氏反应的溶剂体系范围,从而促进后处理以及从这些反应中分离出所需产物。

参考文献:
  1. D. Aycock, Org. Process Res. Dev., 2007, 11, 156.
  2. M. l. Clarke and E. J. Milton, Green Chem., 2010, 12, 381.
  3. J. P. Scott, V. Antonucci, J. Coleman, J. B. Ferry, N. Johnson, M. Mathe and J. Xu, Org. Process Res. Dev., 2011, 15, 939.
  4. A. Kadam, M. Nguyen, M. Kopach, P. Richardson, F. Gallow, Z. -K. Wan and W. Zhang, Green Chem., 2013, 15, 1880

产品列表

473919
28276-08-6
1,1-Dimethylpropylmagnesium chloride, 1.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
1,1-二甲基丙基氯化镁, 1.0 M solution 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
25ml, 100 ml
902617
677-22-5
Tert-butylmagnesium chloride, 2.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
叔丁基氯化镁, 2.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&Kseal瓶
100 ml, 500ml
907857
1068-55-9
Isopropylmagnesium chloride, 3.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
异丙基氯化镁, 3.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100 ml, 500ml
910136
920-39-8
Isopropylmagnesium bromide, 3.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
异丙基溴化镁, 3.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100 ml, 500ml, 800ml
915534
873-77-8
4-Chlorophenylmagnesium bromide, 1.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
4-氯苯基溴化镁, 1.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100ml, 500ml
929072
925-90-6
Ethylmagnesium bromide, 3.4 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
乙基溴化镁, 3.4 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100ml, 500ml, 800ml
944820
931-51-1
Cyclohexylmagnesium chloride, 2.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
环己基氯化镁, 2.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100ml, 500ml, 800ml
948991
75-16-1
Methylmagnesium bromide, 3.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
甲基溴化镁, 3.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100ml, 800ml
958392
1730-25-2
Allylmagnesium bromide, 1.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
烯丙基溴化镁, 1.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100ml, 500ml
960764
931-51-1
Cyclohexylmagnesium chloride, 1.0 M solution in 2-MeTHF
环己基氯化镁, 1.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液
100ml, 500m
967342
920-39-8
Isopropylmagnesium bromide, 2.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
异丙基溴化镁, 2.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100ml, 500ml, 800ml
968141
100-58-3
Phenylmagnesium bromide, 2.9 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
溴化苯基镁, 2.9 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100ml, 500ml, 800ml
975878
352-13-6
4-Fluorophenylmagnesium bromide, 2.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
4-氟苯基溴化镁, 2.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100ml, 500m
978007
1826-67-1
Vinylmagnesium bromide, 1.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
乙烯基溴化镁, 1.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
25ml, 100ml, 500ml, 800ml
992504
23719-80-4
Cyclopropylmagnesium bromide, 1.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
环丙基溴化镁, 1.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
25ml, 100 ml
983658
2622-05-1
Allylmagnesium chloride, 1.0 M solution in 2-MeTHF, J&KSeal
烯丙基氯化镁, 1.0 M 2-甲基四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
100ml, 500m
929613
75-16-1
Methylmagnesium bromide, 1 M solution in Cyclopentyl methyl ether, J&KSeal
甲基溴化镁, 1 M 环戊基甲基醚溶液, J&KSeal瓶
100ml, 800ml

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