战“疫”武器—利托那韦关键中间体

利托那韦(Ritonavir)于1996年3月1日获美国食品药品局(FDA)批准上市,该药是一种人免疫缺陷病毒HIV-1蛋白酶抑制剂,联合其他抗逆转录病毒药物用于HIV感染的治疗。

在此次爆发的2019-nCoV新型冠状病毒疫情中,国家卫健委2020年1月22日发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》中指出,患者可试用洛匹那韦/利托那韦进行抗病毒治疗[1]。目前,洛匹那韦/利托那韦用于治疗武汉新型冠状病毒感染轻症患者的疗效和安全性随机、开放、对照的研究正在华中科技大学同济医学院附属同济医院进行[2],故此药有望成为抗新型冠状病毒的重要药物之一。

百灵威是集研发、生产、经营于一体的高科技化学公司,在欧洲和亚洲的制造基地装备了500mL-3000L的反应釜,配套形成先进的柔性化学合成系统,生产多种药物合成领域常用产品。为支持广大药厂及科研工作者共抗疫情,百灵威人正在加紧生产,提供利托那韦合成所需产品。

合成路线一[3]

合成路线二[4]

路线一涉及产品

418243
563-83-7
Isobutyramide, 99%
异丁酰胺
118336
105-39-5
Ethyl chloroacetate, 99%
氯代乙酸乙酯
985651
98-80-6
Phenylboronic acid, 99%, reagent grade
苯硼酸, 试剂级
315353
109-99-9
Tetrahydrofuran, 99.9%, SuperDry, stabilized with 250 ppm BHT, J&KSeal
四氢呋喃, 超干溶剂, 含稳定剂: 250 ppm BHT, J&KSeal瓶
902032
109-99-9
Tetrahydrofuran, 99.9%, SuperDry, stabilizer free, J&KSeal
四氢呋喃, 超干溶剂, 不含阻聚剂, J&KSeal瓶
281551
123-91-1
1,4-Dioxane, 99.5%, SuperDry, with molecular sieves, stabilized with BHT, J&Kseal,Peroxides:≤0.005% (as H2O2) 
1,4-二氧六环, 超干溶剂, 带分子筛, 含稳定剂BHT, J&KSeal瓶, 过氧化物:≤0.005%(以H2O2计)
908525
75-09-2
Dichloromethane, 99.9%, SuperDry, with molecular sieves, water≤30 ppm, J&KSeal
二氯甲烷, 超干溶剂, 带分子筛, water≤30 ppm, J&KSeal瓶
252705
76-05-1
Trifluoroacetic acid, 99%
三氟乙酸
994903
110-54-3
n-Hexane, 97.5%, SuperDry, with molecular sieves, J&KSeal
正己烷, 超干溶剂, 带分子筛, J&KSeal瓶
947770
110-54-3
n-Hexane, 97.5%, SuperDry, J&KSeal
正己烷, 超干溶剂, J&KSeal瓶
212279
4-Dimethylaminopyridine, 99%, for synthesis<br>4-二甲氨基吡啶, 用于合成
432915
121-44-8
Triethylamine, 99%
三乙胺
191352
109-02-4
N-Methylmorpholine, 99.5%
N-甲基吗啉
292271
67-68-5
Dimethyl sulfoxide, 99.7%, SuperDry, with molecular sieves, J&KSeal
二甲基亚砜, 超干溶剂, 带分子筛, J&KSeal瓶
219855
16853-85-3
Lithium aluminum hydride, 2.4 M solution in THF, J&KSeal
氢化锂铝, 2.4 M 四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
505792
109-94-4
Ethyl formate, 99%
甲酸乙酯
936151
865-47-4
Potassium tert-butoxide, 99%, for synthesis
叔丁醇钾, 用于合成

路线二涉及产品

230899
6921-34-2
Benzylmagnesium chloride, 1.4 M solution in THF, J&KSeal
苄基氯化镁, 1.4 M 四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
162943
63-91-2
L-Phenylalanine, 99%
L-苯丙氨酸
117997
6066-82-6
N-Hydroxysuccinimide, 98%
N-羟基琥珀酰亚胺
191352
109-02-4
N-Methylmorpholine, 99.5%
N-甲基吗啉
979252
110-15-6
Succinic acid, 99.5%, for analysis
琥珀酸, 用于分析
980290
67-56-1
Methanol, 99.9%, SuperDry, water≤30 ppm, J&KSeal
甲醇, 超干溶剂, water≤30 ppm, J&KSeal瓶
957329
67-56-1
Methanol, 99.9%, SuperDry, with molecular sieves, water≤30 ppm, J&KSeal
甲醇, 超干溶剂, 带分子筛, water≤30 ppm, J&KSeal瓶
932542
1634-04-4
Methyl tert-butyl ether, 99%, SuperDry, with molecular sieves, Water≤20 ppm, J&KSeal
甲基叔丁基醚, 超干溶剂, 带分子筛, Water≤20 ppm, J&KSeal瓶
970158
24424-99-5
Di-tert-butyl dicarbonate, 99%, for synthesis
二叔丁基二碳酸酯, 用于合成
284963
75-75-2
Methanesulfonic acid, 99%
甲磺酸
201015
67-63-0
Isopropanol, 99.5%, SuperDry, with molecular sieves, J&KSeal
异丙醇, 超干溶剂, 带分子筛, J&KSeal瓶
971509
67-63-0
Isopropanol, 99.5%, SuperDry, J&KSeal
异丙醇, 超干溶剂, J&KSeal瓶
966438
68-12-2
N,N-Dimethylformamide, 99.8%, SuperDry, J&KSeal
N,N-二甲基甲酰胺, 超干溶剂, J&KSeal瓶
922424
64-17-5
Ethanol, 99.5%, SuperDry, with molecular sieves, J&KSeal
乙醇, 超干溶剂, 带分子筛, J&KSeal瓶
954068
64-17-5
Ethanol, 99.5%, SuperDry, J&KSeal
乙醇, 超干溶剂, J&KSeal瓶
939631
75-05-8
Acetonitrile, 99.9%, SuperDry, with molecular sieves, J&Kseal
乙腈, 超干溶剂, 带分子筛, J&Kseal瓶
909376
75-05-8
Acetonitrile, 99.9%, SuperDry, water≤30 ppm, J&Kseal
乙腈, 超干溶剂, 水含量≤30 ppm, J&Kseal瓶
994323
100-44-7
Benzyl chloride, 99%, stabilized with 0.25% Propylene oxide
苄基氯, 含阻聚剂: 0.25% 环氧丙烷
参考文献
  1. 国卫办医函〔2020〕66号.
  2. 中国临床试验注册中心, 注册号: ChiCTR2000029539.
  3. Kempf D J, Marsh K C, Fino L C, et al. Design of orally bioavailable, symmetry-based inhibitors of HIV protease[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1994, 2(9): 847-858.
  4. Graul A, Castaer J. Ritonavir[J]. Drugs of the Future, 1996, 21(7): 700.