战“疫”武器—利托那韦关键中间体
利托那韦(Ritonavir)于1996年3月1日获美国食品药品局(FDA)批准上市,该药是一种人免疫缺陷病毒HIV-1蛋白酶抑制剂,联合其他抗逆转录病毒药物用于HIV感染的治疗。
在此次爆发的2019-nCoV新型冠状病毒疫情中,国家卫健委2020年1月22日发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》中指出,患者可试用洛匹那韦/利托那韦进行抗病毒治疗[1]。目前,洛匹那韦/利托那韦用于治疗武汉新型冠状病毒感染轻症患者的疗效和安全性随机、开放、对照的研究正在华中科技大学同济医学院附属同济医院进行[2],故此药有望成为抗新型冠状病毒的重要药物之一。
百灵威是集研发、生产、经营于一体的高科技化学公司,在欧洲和亚洲的制造基地装备了500mL-3000L的反应釜,配套形成先进的柔性化学合成系统,生产多种药物合成领域常用产品。为支持广大药厂及科研工作者共抗疫情,百灵威人正在加紧生产,提供利托那韦合成所需产品。
合成路线一[3]
合成路线二[4]
路线一涉及产品
Ethyl chloroacetate, 99%
氯代乙酸乙酯
Phenylboronic acid, 99%, reagent grade
苯硼酸, 试剂级
Tetrahydrofuran, 99.9%, SuperDry, stabilized with 250 ppm BHT, J&KSeal
四氢呋喃, 超干溶剂, 含稳定剂: 250 ppm BHT, J&KSeal瓶
Tetrahydrofuran, 99.9%, SuperDry, stabilizer free, J&KSeal
四氢呋喃, 超干溶剂, 不含阻聚剂, J&KSeal瓶
1,4-Dioxane, 99.5%, SuperDry, with molecular sieves, stabilized with BHT, J&Kseal,Peroxides:≤0.005% (as H2O2)
1,4-二氧六环, 超干溶剂, 带分子筛, 含稳定剂BHT, J&KSeal瓶, 过氧化物:≤0.005%(以H2O2计)
Dichloromethane, 99.9%, SuperDry, with molecular sieves, water≤30 ppm, J&KSeal
二氯甲烷, 超干溶剂, 带分子筛, water≤30 ppm, J&KSeal瓶
Trifluoroacetic acid, 99%
三氟乙酸
n-Hexane, 97.5%, SuperDry, with molecular sieves, J&KSeal
正己烷, 超干溶剂, 带分子筛, J&KSeal瓶
n-Hexane, 97.5%, SuperDry, J&KSeal
正己烷, 超干溶剂, J&KSeal瓶
212279
4-Dimethylaminopyridine, 99%, for synthesis<br>4-二甲氨基吡啶, 用于合成
N-Methylmorpholine, 99.5%
N-甲基吗啉
Dimethyl sulfoxide, 99.7%, SuperDry, with molecular sieves, J&KSeal
二甲基亚砜, 超干溶剂, 带分子筛, J&KSeal瓶
Lithium aluminum hydride, 2.4 M solution in THF, J&KSeal
氢化锂铝, 2.4 M 四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
Potassium tert-butoxide, 99%, for synthesis
叔丁醇钾, 用于合成
路线二涉及产品
Benzylmagnesium chloride, 1.4 M solution in THF, J&KSeal
苄基氯化镁, 1.4 M 四氢呋喃溶液, J&KSeal瓶
L-Phenylalanine, 99%
L-苯丙氨酸
N-Hydroxysuccinimide, 98%
N-羟基琥珀酰亚胺
N-Methylmorpholine, 99.5%
N-甲基吗啉
Succinic acid, 99.5%, for analysis
琥珀酸, 用于分析
Methanol, 99.9%, SuperDry, water≤30 ppm, J&KSeal
甲醇, 超干溶剂, water≤30 ppm, J&KSeal瓶
Methanol, 99.9%, SuperDry, with molecular sieves, water≤30 ppm, J&KSeal
甲醇, 超干溶剂, 带分子筛, water≤30 ppm, J&KSeal瓶
Methyl tert-butyl ether, 99%, SuperDry, with molecular sieves, Water≤20 ppm, J&KSeal
甲基叔丁基醚, 超干溶剂, 带分子筛, Water≤20 ppm, J&KSeal瓶
Di-tert-butyl dicarbonate, 99%, for synthesis
二叔丁基二碳酸酯, 用于合成
Methanesulfonic acid, 99%
甲磺酸
Isopropanol, 99.5%, SuperDry, with molecular sieves, J&KSeal
异丙醇, 超干溶剂, 带分子筛, J&KSeal瓶
Isopropanol, 99.5%, SuperDry, J&KSeal
异丙醇, 超干溶剂, J&KSeal瓶
N,N-Dimethylformamide, 99.8%, SuperDry, J&KSeal
N,N-二甲基甲酰胺, 超干溶剂, J&KSeal瓶
Ethanol, 99.5%, SuperDry, with molecular sieves, J&KSeal
乙醇, 超干溶剂, 带分子筛, J&KSeal瓶
Ethanol, 99.5%, SuperDry, J&KSeal
乙醇, 超干溶剂, J&KSeal瓶
Acetonitrile, 99.9%, SuperDry, with molecular sieves, J&Kseal
乙腈, 超干溶剂, 带分子筛, J&Kseal瓶
Acetonitrile, 99.9%, SuperDry, water≤30 ppm, J&Kseal
乙腈, 超干溶剂, 水含量≤30 ppm, J&Kseal瓶
Benzyl chloride, 99%, stabilized with 0.25% Propylene oxide
苄基氯, 含阻聚剂: 0.25% 环氧丙烷
参考文献
- 国卫办医函〔2020〕66号.
- 中国临床试验注册中心, 注册号: ChiCTR2000029539.
- Kempf D J, Marsh K C, Fino L C, et al. Design of orally bioavailable, symmetry-based inhibitors of HIV protease[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1994, 2(9): 847-858.
- Graul A, Castaer J. Ritonavir[J]. Drugs of the Future, 1996, 21(7): 700.