硫醇亲核试剂与缺电子烯烃的对映选择性共轭加成是合成光学活性手性硫化合物最有价值的方法之一，广泛应用于有机和药物化学。很多研究者进行了大量实验，但是底物范围仅限于 α, β-不饱和酰亚胺、醛和环状烯酮。巯基乙酸盐也未被应用于催化不对称磺胺-迈克尔反应。

冯小明院士及其课题组报道了一种对映选择性共轭加成反应，它以巯基乙酸盐与查耳酮为底物，以1 mol% 的冯氏配体 L5/La(OTf)₃ 复合物为催化剂，以优异的产率（高达 99%）和对映选择性（高达 99% ee）实现共轭加成获得手性硫化合物。反应具有显著的不对称放大效应，即使用非常低的配体对映体过量（仅 2% ee）也可获得出色的反应对映选择性。

图1：反应式

研究者对最优条件进行探索，首先对不同稀有金属盐进行筛选，他们催化的时间很短在1小时内均完成了反应，但是ee值很低，较好的是 La(OTf)3，其产物产率为 96%，ee 为 14%（表 1，条目5），为了提高对应选择性，更换其他N,N’-二氧化物配体，当使用在苯胺邻位具有较大异丙基的配体 L5时，ee 值达到 92%（表 1，条目 9）。其次研究了溶剂对反应的影响，当将溶剂从 CH₂Cl₂ 改为 CH₂ClCH₂Cl 时，反应以高产率和对映选择性生成所需产物（表 1，条目 11-14）。研究者还对温度和催化剂负载量进行了研究，反应可在0℃达到98%的产量从和97%的ee值（表 1，条目 15）。将催化剂负载量从 10 mol% 降低到 1 mol% 不会导致产率或对映选择性的损失（表 1，条目 16）。此外，该工艺可以耐受空气和水分。

表1：反应优化条件

在优化的反应条件下，研究各种查耳酮底物的适用性，发现芳环各类取代，萘基取代衍生物，体积较大的脂肪族取代基、杂芳族底物、苯亚甲基丙酮均能获得优异的产率和对应选择性。

图2显著的不对称放大作用

文章同时研究了配体L5的对映体过量与产物3a的关系。在磺胺-迈克尔反应中观察到了非常强的正非线性效应（图2），使用由非常低的对映体过量（2%ee）的配体衍生的催化剂，也能得到95%ee的产物。

总之，使用冯氏配体实现高效催化不对称共轭加成，它是光学活性手性硫化合物在 1 mol% [LaIII(L5)] 存在下高效不对称合成的罕见例子（高达 99% ee）。此外，当使用 0.01 mol% 催化剂负载（4.165 g 规模）时，仍保持了出色的对映选择性（93% ee），这凸显了催化剂体系的潜在价值。

相关试剂

实验室通用仪器耗材

推荐阅读