天然产物Scabrolide A 和Yonarolide的全合成-百灵威

天然产物（−）-Yonarolide（1）和（−）-Sscaprolide A（2）是由日本科学家Yasuji Yamada及其同事于1995年首次从短指软珊瑚Sinularia中分离出Norcembranoid类二萜类化合物家族的代表性成员 (Figure 1)^[1]，并且初步研究表明（−）-Sscaprolide A（2）具有抗癌和抗炎症的特性。

Figure 1 Yonarolide (1)和Scabrolide A (2)的分离发现。 (图片来源于J. Am. Chem. Soc)

近几十年来，化学家们一直致力于该类化合物的合成，直到2020年3月， Stoltz课题组报道了(-)-Scaprolide A (2)的首次全合成^[2]，如Figure 2 所示。其单体以及全合成路线为：二羟基乙烯基环戊烯(3)以烯酮以原料经共轭加成/脱氢、非对映选择性Luche还原以及脱保护共五步合成，而Ynoic 酸 (4)以单保护的二醛为原料经Corey–Fuchs homologation构建TMS-炔基、以及脱TMS共四步完成。

首先，(3) 和 (4) 在DIC和DMAP作用下缩合成酯 (5)，(5) 在140 ℃下发生Diels–Alder环加成获得三环化合物(6)，而后 (6) 在钒催化下发生环氧化获得砌块 (7)。其次，钛催化(7)种环氧开环获得二醇产物 (8)，(8)利用IBX氧化即可构建烯醇砌块 (9)，(9)中烯烃与m-CPBA发生环氧化合成(10)。随后，(10)发生钌催化的氢硅化反应构建化合物(11)，(11)经光介导的环加成和钛催化环氧开环两步获得砌块(12)。最后，(12)通过汞介导 Tamao–Fleming反应合成(13)，然后 (13)经Grieco 消除获得中间体(14)，(14)在CuI和NIS的条件下发生氧化裂解构建环庚烷骨架获得天然产物（−）-Sscaprolide A（2）。

Figure 2 Stoltz课题组报道的天然产物Scabrolide A (2)的全合成
(图片来源于J. Am. Chem. Soc)

2022年1月， Fürstner课题组报道了(-)-Scaprolide A (2)的全合成^[3]，如Figure 3 所示。其单体以及全合成路线为：砌块(15)由(R)-香芹酮通过加成、还原Tiffeneau-Demjanov Rearrangement、环氧化等8步合成，而砌块(16)由(R)-沉香醇通过RCM、O-silylation、Ru-催化的烯丙基氧化、D-A反应、臭氧氧化、酯化、还原以及脱保护S-alkylation等九步合成。

首先，(15) 和 (16) 通过取代、去质子化以及[2,3]-sigmatropic重排等三步获得中间体(17)，而后(17)脱保护获得(18)。其次，(18)在Bu3SnH/AIBN处理和DBU存在下两步获得砌块(19)，(19)发生烯烃复分解获得前体(20)。(20)经过脱保护和环氧化获得中间体(21)。随后，(20)通过环氧开环获得(22)，(22)在经过IBX氧化、双键移位两步实现了天然产物Scabrolide A (2)的全合成

Figure 3 Fürstner课题组报道的天然产物Scabrolide A (2)的全合成
(图片来源于J. Am. Chem. Soc)

近日，美国UIUC的David Sarlah教授课题组报道了分别通过10步和11步完成了Norcembranoid类二萜类天然产物Scabrolide A (2) 和Yonarolide (1) 的简明全合成^[4]。如Figure 4所示。首先，作者对关键的砌块(28)和(32)设计合成路线1）环戊烯酮化合物(24)和亚甲基环丙烷(MCP)(25)在Ni催化体系下发生环化反应获得砌块(26)，(26)经Sharpless烯丙基氧化，并用四氧化钌处理得到二羧酸化合物(27)，(27)通过NaBH4 还原、酸化以及Steglich硫代酯化获得关键砌块(28)；2）烯酮(29)经α-碘代、NaBH4 还原两步获得中间体(30)，(30)通过PMB酯化以及锂-卤交换，并用锡试剂处理获得另外一个关键砌块 (32)。

其次，(28)和(32)通过Pd/Cu催化的Liebeskind-Srogl偶联获得(33)，(33) 在LDA/ZnI2 体系发生环化/消除串联反应合成中间体(34)。然后，(34)发生Rubottom氧化、PCC氧化以及TBSF介导的脱保护/异构化合成天然产物Scabrolide A (2)。最后，使用Burgess试剂处理Scabrolide A (2)，即可获得天然产物（−）-Yonarolide（1）。

Figure 4 天然产物（−）-Yonarolide（1）和（−）-Sscaprolide A（2）全合成
(图片来源于J. Am. Chem. Soc)

David Sarlah教授课题组报道的Norcembranoid类二萜类天然产物Scabrolide A (2) 和Yonarolide (1) 全合成的关键步骤主要涉及 [5,5]-双环内酯由两个手性片段通过偶联高效构建、Liebeskind-Srogl偶联 (Liebeskind–Srogl coupling) 、LDA/ZnI2 体系促进的环化/消除串联反应 (cyclization/elimination cascade by a zinc-amido base)以及通过后期γ-氧化引入敏感的烯二酮部分 (enedione motif by late-stage γ-oxidatio) 等。

原文：
“Total Syntheses of Scabrolide A and Yonarolide Roberto Serrano, Yaroslav D. Boyko, Lucas W. Hernandez, Aleksandras Lotuzas, and David Sarlah* J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 8805-8809. doi: 10.1021/jacs.3c02317”
参考文献

(a) Iguchi, K.; Kajiyama, K.; Yamada, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8807−8808. doi: 10.1016/0040-4039(95)01867-H. (b) Sheu, J.; Ahmed, F.; Shiue, R.; Dai, C.; Kuo, Y. J. Nat. Prod. 2002, 65, 1904−1908.doi: 10.1021/np020280r. (c) Cui, W.-X.; Yang, M.; Li, H.; Li, S.-W.; Yao, L.-G.; Li, G.; Tang, W.; Wang, C.-H.; Liang, L.-F.; Guo, Y.-W. Bioorganic Chemistry 2020, 94, 103350. doi: 10.1016/j.bioorg.2019.103350. (d) Du, Y.; Yao, L.; Li, X.; Guo, Y. Y. Chin. Chem. Lett. 2023, 34 , 107512.doi: 10.1016/j.cclet.2022.05.026.
Hafeman, N.; Loskot, S.; Reimann, C.; Pritchett, B.; Virgil, S.; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8585– 8590, doi: 10.1021/jacs.0c02513.
Meng, Z.; Fürstner, A. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1528– 1533, doi: 10.1021/jacs.1c12401.
Serrano, R.; Boyko, Y. D.; Hernandez, L. W.; Lotuzas, A.; Sarlah, D., J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 8805-8809. doi: 10.1021/jacs.3c02317

品名	CAS	货号
N,N'-Diisopropylcarbodiimide, 99% N,N'-二异丙基碳二亚胺 , 99%	693-13-0	134385
Vanadyl(IV) acetylacetonate, 99% 乙酰丙酮氧钒(IV) , 99%	3153-26-2	162797
Bis(cyclopentadienyl)titanium dichloride, 99% 双(环戊二烯基)二氯化钛 , 99%	1271-19-8	568146
2-Iodoxybenzoic acid, stabilized 2-碘酰苯甲酸 , 含稳定剂	61717-82-6	201085
Tris(acetonitrile)pentamethylcyclopentadienylruthenium(II) hexafluorophosphate, min. 98% 三(丙腈基)伍甲基环戊二烯基钌 (II) 六氟磷酸 , min. 98%	99604-67-8	44-7880
Clonidine hydrochloride, 98%, an agonist of α2-adrenoceptor, reagent, for R&D 盐酸可乐定 , 98% , 是α2-肾上腺素受体激动剂, 试剂级, 用于研发	4205-91-8	529033

天然产物Scabrolide A 和Yonarolide的全合成

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