Tanespimycin, 97%, a potent HSP90 inhibitor with an IC50 of 5 nM, having a 100-fold higher binding affinity for tumour cell derived HSP90 than normal cell derived HSP90
坦螺旋霉素 , 97% , 有效的 HSP90 抑制剂,IC50 为 5 nM,对肿瘤细胞 HSP90 的亲和性比正常细胞高 100 倍
产品编号
223054
CAS
纯度
97%
分子式
C31H43N3O8
分子量
585.69
品牌
J&K
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英文别名17-AAG
中文别名格尔德霉素, 替拉替尼,17-烯丙氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素
MDL编码MFCD04973892

产品描述

Tanespimycin (17-AAG)是一种有效的HSP90抑制剂,无细胞试验中IC50为5 nM,作用于来自肿瘤细胞的HSP90比作用于来自正常细胞HSP90结合亲和力高100倍。Phase 2。

靶点(IC50 & Targe)

HSP90,5nM

体外研究

17-AAG是格尔德霉素类似物, 但是与过量表达HER-2的癌细胞 (BT474, N87, SKOV3 和SKBR3)或BT474乳腺细胞衍生的Hsp90亲和力高100多倍,IC50为5-6 nM, 而作用于正常人类原代细胞时,IC50为400-943 nM, 因为肿瘤Hsp90 处于多伴复合体状态,具有高ATP酶活性,而正常细胞Hsp90 处于潜在未结合状态, 且直接与那些细胞中17-AAG毒性相关。[1]17-AAG 引起HER2, HER3, Akt,突变和野生型雄激素受体(AR)降解,导致前列腺细胞如LNCaP, LAPC-4, DU-145,和PC-3中RB依赖的 G1 期生长停顿,IC50为25-45 nM。[2]除了诱导改变野生型BCR-ABL的Ba/F3细胞凋亡, IC50为5.2 μM, 17-AAG还通过诱导野生型和突变型 BCR-ABL蛋白降解,而诱导改变抗 Imatinib Mesylate的 T315I和 E255K BCR-ABL突变型细胞生长,IC50分别为2.3 μM 和 1.0 μM。[3]

体内研究

17-AAG作用于携带3T3-src, B16或CT26移植瘤裸鼠,与Hsp90结合具有高亲和力,IC50为8-35 nM,而作用于正常组织时,IC50为200-600 nM。[1] 17-AAG按50 mg/kg左右剂量处理,引起AR, HER2, HER3, 和 Akt表达明显降低,降低达50%以上,这种作用存在剂量依赖性,结果导致雄激素依赖型 (CWR22)和非依赖型(CWR22R 和CWRSA6) 前列腺移植瘤生长受抑制,抑制率分别为67%, 80%和 68%。[2]

激酶实验

Hsp90结合实验:

纯化的Hsp90蛋白或过量表达HER-2的癌细胞(BT474, N87, SKOV3 和 SKBR3) 裂解物或BT474乳腺癌细胞溶于溶解buffer(20 mM HEPES, pH 7.3, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 100 mM KCl) ,与不同浓度17-AAG在4oC下温育30分钟,然后和生物素-GM链接的BioMag链霉亲和素磁珠在4oC下温育1小时。试管放置于磁架上,除去未结合的上清液。在溶解buffer中清洗三次磁珠,然后在SDS–PAGE 样本缓冲液中在95oC下加热5分钟。在SDS蛋白凝胶上进行样本分析,使用特点抗体进行Western Blotting。使用Bio-rad Fluor-S 多重图像测量Western Blot条带,计算抑制Hsp90与生物素-GM结合的百分数。测定IC50。

细胞实验

Cell lines: BT474, SKBR3, N87, SKOV3, MCF7, MDA468, Hs578T, Hs578Bst, A549, HT29, U87, SKMG3, HT1080, RPTEC, NDF, HMVEC, HMEC, HUVEC, 和 PBMC

Concentrations: 溶于DMSO, 终浓度为10 μM 左右

Incubation Time: 5天

Method: 细胞按每孔2000个接种在96孔板上,终培养体积为100 μL,培养24小时, 然后加入浓度不断增高的17-AAG,温育5天。使用 Celltiter 96 AQueous 非放射性细胞增殖检测试剂盒测定存活细胞数。测定IC50。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 皮下注射雄激素依赖性CWR22移植瘤的雄性 nu/nu 无胸腺小鼠, 皮下注射雄激素非依赖性的CWR22R和CWRSA6移植瘤的雌性nu/nu 无胸腺小鼠。

Formulation: 溶于DMSO, 对照组用蛋磷脂(EPL)稀释

Dosages: 50 mg/kg 左右

Administration: 腹膜注射

(Only for Reference)

参考文献

[1] Kamal A, et al. Nature, 2003, 425(6956), 407-410.

[2] Solit DB, et al. Clin Cancer Res, 2002, 8(5), 986-993.

[3] Gorre ME, et al. Blood, 2002, 100(8), 3041-3044.

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Precautionary StatementsP262
WGK Germany3
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